Приложение 6
1 Общие положения
Настоящее приложение распространяется на промышленное производство медицинских газов, которое относится к специализированным промышленным процессам и осуществляется, как правило, на нефармацевтических предприятиях. Приложение не распространяется на производство и обращение медицинских газов в больницах, регулируемое специальными нормами. Тем не менее, соответствующие разделы данного приложения могут быть использованы в качестве основы для организации этой работы.
Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в закрытом оборудовании. Благодаря этому риск загрязнения данной продукции из окружающей среды является минимальным. Однако существует риск перекрестного загрязнения другими газами.
Производство медицинских газов следует осуществлять в соответствии с настоящим стандартом, фармакопейными требованиями и другими документами.
Примечание - Настоящее приложение распространяется только на организацию производства и контроль качества медицинских газов. Требования к промышленной безопасности при их производстве установлены в соответствующих нормативных документах.
2 Персонал
2.1 Уполномоченное лицо, ответственное за выдачу разрешений на выпуск медицинских газов, должно иметь специальные знания в области производства и контроля качества медицинских газов.
2.2 Персонал, занятый в производстве медицинских газов, должен понимать требования настоящего стандарта в отношении медицинских газов, знать критически важные аспекты и возможную опасность для пациентов, которую могут представлять собой лекарственные препараты в виде медицинских газов.
3 Помещения и оборудование
3.1 Помещения
3.1.1 Операции наполнения медицинскими газами следует осуществлять в зонах, отделенных от зон наполнения немедицинскими газами. Запрещается обмен баллонами (контейнерами) между этими зонами. В исключительных случаях допускается наполнение медицинских и немедицинских газов в одной и той же зоне по принципу отдельных циклов производства при условии, что предусмотрены специальные меры предосторожности и проводится необходимая аттестация (испытания).
3.1.2 Помещения, в которых выполняются операции по производству, проведению испытаний и хранению медицинских газов, должны иметь достаточную площадь для исключения перепутывания. Помещения должны содержаться в чистоте и обеспечивать требуемый порядок работы и хранения продукции.
3.1.3 Размеры и планировка зон наполнения должны предусматривать:
a) отдельные маркированные зоны для различных газов;
b) однозначное обозначение и разделение пустых баллонов (контейнеров) и баллонов (контейнеров), находящихся на разных стадиях производства (например, "Ожидает наполнения", "Наполнен", "Карантин", "Одобрен", "Отклонен").
Способ, используемый для достижения этих уровней разделения, зависит от характера, объема и сложности технологического процесса. Мерами разделения могут служить зоны с разметками пола, перегородки, барьеры, обозначения и т.д.
3.2 Оборудование
3.2.1 Все оборудование для производства и проведения анализов должно проходить периодическую аттестацию и калибровку (поверку).
3.2.2 Газом следует наполнять только предназначенный для него баллон (контейнер). Трубопроводы, по которым проходят газы, не должны иметь соединений, за исключением аттестованных процессов автоматического наполнения. Распределительные коллекторы должны быть оборудованы соединительными элементами для наполнения, соответствующими только клапану для конкретного газа или конкретной смеси газов таким образом, чтобы к этому коллектору могли быть подсоединены только соответствующие баллоны (контейнеры). Требования к использованию распределительных коллекторов и их соединений с клапанами баллонов (контейнеров) могут быть установлены в соответствующих национальных или международных стандартах.
3.2.3 Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны влиять на качество медицинских газов.
3.2.4 Следует избегать наполнения немедицинских газов в зонах и на оборудовании, предназначенных для производства медицинских газов. Исключения допускаются в случаях, когда качество газа, используемого для немедицинских целей, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинского газа и соблюдаются требования настоящего стандарта. При этом для предотвращения загрязнения медицинского газа следует использовать аттестованный метод, который исключает проникание немедицинских газов в линию, обслуживающую зону наполнения.
3.2.5 Резервуары для хранения и передвижные цистерны для доставки должны быть предназначены для одного вида газа определенного качества. Сжиженные медицинские газы допускается хранить или транспортировать в тех же резервуарах, что и аналогичные немедицинские газы, при условии, что качество последних, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинских газов.
4 Документация
4.1 Данные, включенные в протоколы для каждой серии наполненных баллонов (контейнеров), должны содержать информацию обо всех основных параметрах соответствующих стадий наполнения. Протоколы серии должны содержать следующую информацию:
- наименование продукции;
- дату и время операций по наполнению;
- ссылку на используемую установку для наполнения;
- используемое оборудование;
- наименование газа и ссылку на спецификацию для данного газа или на спецификации для каждого из газов, входящих в смесь;
- операции, предшествующие наполнению (7.3 данного приложения);
- количество и объем баллонов (контейнеров) до и после наполнения;
- фамилию и инициалы лица, проводившего операцию наполнения;
- фамилии и инициалы лиц, выполнявших каждую ответственную операцию (очистку линии, приемку баллонов (контейнеров), опорожнение баллонов (контейнеров) и т.п.);
- основные параметры, подтверждающие правильность наполнения при стандартных условиях;
- результаты испытаний при контроле качества и в случаях, когда калибровка оборудования проводится перед каждым испытанием, спецификацию стандартного газа и результаты контроля калибровки;
- результаты контроля наполнения баллонов (контейнеров);
- образец этикетки с номером серии;
- подробную информацию о любых затруднениях или необычных случаях;
- утвержденное письменное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;
- дату и подпись контролера, ответственного за операцию наполнения, подтверждающую правильность проведения работы.
5 Производство
5.1 Все критические стадии технологических процессов подлежат аттестации (испытаниям).
5.2 Производство нерасфасованной продукции (балк-продукта)
5.2.1 Газы, предназначенные для медицинского применения, производят путем химического синтеза или получают из природных источников, при необходимости, с проведением последующей очистки (например, на установке разделения воздуха). Такие газы можно рассматривать как фармацевтические субстанции или нерасфасованные лекарственные средства.
5.2.2 При необходимости следует документально регламентировать требования к чистоте, другим составляющим и возможным примесям, которые могут присутствовать в исходном газе и на стадиях его очистки. Для каждого процесса должны быть разработаны соответствующие технологические схемы.
5.2.3 Все стадии разделения и очистки должны быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить их максимальную эффективность. Например, примеси, которые могут оказать отрицательное влияние на стадию очистки, следует удалять до ее начала.
5.2.4 Стадии разделения и очистки подлежат аттестации (испытаниям) в отношении эффективности и контролируются в соответствии с результатами аттестации (испытаний). Внутрипроизводственный контроль может включать в себя непрерывное проведение анализов. Порядок обслуживания оборудования и замены расходных деталей (например, фильтров очистки) должен быть основан на результатах контроля и аттестации (испытаний).
5.2.5 При необходимости в документации следует указывать предельные значения температуры в ходе технологических процессов, измеренной при внутрипроизводственном контроле.
5.2.6 Компьютерные системы, используемые для управления или непрерывного контроля процессов, должны быть аттестованы.
5.2.7 Для непрерывного процесса следует документально определить понятие серии продукции, которое должно быть согласовано с порядком проведения анализа нерасфасованного газа.
5.2.8 В ходе процесса производства следует постоянно контролировать качество газа и содержание в нем примесей.
5.2.9 Следует проводить микробиологический контроль воды, используемой для охлаждения во время сжатия воздуха, если она имеет контакт с медицинским газом.
5.2.10 Все операции по транспортированию сжиженных газов из места первичного хранения, в т.ч. проведение контроля перед транспортированием, должны выполняться в соответствии с инструкциями, направленными на предотвращение любого загрязнения. Трубопровод для транспортирования газа должен быть оборудован обратным клапаном или другим аналогичным устройством. Особое внимание следует уделять очистке гибких соединительных элементов, шлангов и мест соединения.
5.2.11 Вновь поступивший газ допускается добавлять в резервуары, в которых хранится этот же газ из предыдущих поставок. При этом результаты анализа пробы должны подтвердить, что качество поставленного газа соответствует установленным требованиям. Такая проба может быть отобрана из:
- поставленного газа перед добавлением или
- резервуара с нерасфасованным газом после добавления и смешивания.
5.2.12 Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, следует определять как серию продукции, контролировать согласно соответствующим требованиям и выдавать разрешение на их наполнение.
5.3 Наполнение и маркировка
5.3.1 До проведения операций наполнения следует определить показатели (параметры) серии продукции.
5.3.2 Баллоны (контейнеры) для медицинских газов должны соответствовать установленным техническим требованиям. После наполнения клапаны следует пломбировать для контроля первого вскрытия. Для обеспечения адекватной защиты от загрязнения рекомендуется устанавливать на баллоны клапаны удерживания остаточного давления.
5.3.3 Распределительный коллектор для наполнения медицинскими газами и баллоны (контейнеры) должны быть предназначены для одного определенного газа или смеси газов (3.2.2 данного приложения). Следует организовать систему контроля за оборотом баллонов и клапанов.
5.3.4 Очистку и продувку оборудования, предназначенного для наполнения, и трубопроводов следует проводить в соответствии с утвержденными инструкциями. Эти операции имеют особое значение после технического обслуживания систем или нарушения ее целостности. Перед выдачей разрешения на использование систему необходимо проверить на отсутствие загрязнений. Следует вести и сохранять протоколы очистки оборудования.
5.3.5 Визуальное обследование баллонов (контейнеров) на производственном участке проводится в следующих случаях:
- при поступлении новых баллонов;
- до и после любого испытания гидростатическим давлением или эквивалентного испытания.
После установки клапана его следует держать в закрытом положении для предотвращения поступления любого загрязнения в баллон (контейнер).
5.3.6 Перед началом операции наполнения следует проводить:
- проверку остаточного давления (от 3 до 5 бар) для подтверждения того, что баллон (контейнер) полностью не опорожнен;
- изъятие баллонов (контейнеров), в которых остаточное давление не обнаружено, для проведения дополнительных мер, позволяющих установить, что эти баллоны (контейнеры) не содержат воду или другие загрязняющие вещества; эти действия могут включать в себя очистку с применением прошедших аттестацию методов или визуальный контроль;
- контроль поврежденных баллонов (контейнеров), с которых должны быть удалены этикетки, определяющие серию продукции, и все другие этикетки;
- визуальный контроль внешнего вида каждого клапана и баллона (контейнера) на наличие вмятин, прожогов от дуговой сварки, сколов, других повреждений и загрязнений маслами или смазками. Следует проводить надлежащим образом очистку, испытания и техническое обслуживание баллонов (контейнеров);
- проверку каждого баллона (контейнера) или клапанного соединения криогенного сосуда для определения соответствия его типа данному медицинскому газу;
- проверку "кода даты испытания" баллона (контейнера), удостоверяющую, что было проведено испытание баллона (контейнера) гидростатическим давлением (или эквивалентным испытанием) и срок действия результатов испытаний не истек в соответствии с действующими нормами;
- проверку наличия на каждом баллоне (контейнере) цветового кода по соответствующему стандарту.
5.3.7 Следует тщательно выполнять подготовку баллонов (контейнеров), возвращенных для повторного наполнения, чтобы риск загрязнения был минимальным. Для сжатых газов максимальное теоретическое содержание примеси при давлении наполнения 200 бар должно составлять 500 объемных частей на миллион. Для других давлений определяются эквивалентные значения.
Подготовка баллонов (контейнеров) выполняется следующим образом:
- из каждого баллона удаляется весь оставшийся газ путем откачивания (по крайней мере, до остаточного абсолютного давления 150 мбар) или
- в каждом баллоне (контейнере) сбрасывается давление и выполняется последующая продувка с использованием аттестованных методов (частичное создание избыточного давления не менее 7 бар с последующим сбросом).
Для баллонов (контейнеров), оборудованных клапанами остаточного (положительного) давления, достаточно одной откачки под вакуумом до давления 150 мбар. В противном случае следует проводить полный анализ оставшегося газа в каждом баллоне (контейнере).
5.3.8 Заполнение баллонов (контейнеров) следует проверять в установленном порядке. Одним из показателей того, что баллон (контейнер) наполняется надлежащим образом, может служить ощущение тепла при легком прикосновении к внешней оболочке баллона (контейнера) в ходе наполнения.
5.3.9 Каждый баллон должен иметь маркировку и цветовой код. Номер серии и/или дата наполнения, а также дата истечения срока годности могут быть указаны на отдельной этикетке.
6 Контроль качества
6.1 Качество воды, используемой для проведения испытаний гидростатическим давлением, должно соответствовать, по меньшей мере, качеству питьевой воды и подвергаться постоянному микробиологическому контролю.
6.2 Проведение испытаний и выдача разрешения на выпуск каждого медицинского газа должны осуществляться в соответствии с его спецификацией. Каждый медицинский газ должен испытываться на соответствие всем нормативным требованиям с интервалами, достаточными для гарантии постоянного соблюдения этих требований.
6.3 На проведение наполнения нерасфасованного газа должно выдаваться разрешение (5.2.12 данного приложения).
6.4 Если один медицинский газ наполняется через многоцилиндровый коллектор, то, по крайней мере, один баллон с газом от каждого наполнения через коллектор должен проверяться на подлинность, количественное содержание и, при необходимости, на содержание воды, при каждой смене баллонов (контейнеров) на коллекторе.
6.5 Если один медицинский газ наполняется в баллоны (контейнеры) путем индивидуальной операции наполнения, то, по крайней мере, один баллон (контейнер) при каждом непрерывном цикле наполнения должен быть проверен на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывного цикла наполнения является производство в течение одной смены одним и тем же персоналом с использованием одного оборудования и одной серии газа в балк-форме.
6.6 Если медицинский газ готовится путем смешивания в баллоне (контейнере) двух или более различных газов из одного и того же распределительного коллектора, то при каждом цикле работы коллектора следует испытывать содержимое, как минимум, одного баллона (контейнера) на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси и, при необходимости, на содержание воды и правильность соотношения газов в смеси. Если баллоны (контейнеры) наполняются по отдельности, то каждый баллон (контейнер) следует испытывать на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси, и, как минимум, один баллон (контейнер) из каждого непрерывного цикла наполнения - на правильность соотношения газов в смеси.
6.7 Если газы смешиваются на линии перед наполнением (например, смесь оксида азота/кислорода), то следует проводить постоянный анализ наполняемой смеси.
6.8 Если баллон (контейнер) наполняется несколькими газами, то процесс наполнения должен обеспечивать правильное смешивание газов в каждом баллоне (контейнере) и полную гомогенность смеси.
6.9 Каждый наполненный баллон (контейнер) перед опломбированием для контроля первого вскрытия должен проходить испытание на герметичность с использованием соответствующего метода. Следует также проводить проверку на герметичность баллонов (контейнеров), из которых отбирались пробы для анализов.
6.10 Если криогенным газом наполняются криогенные сосуды для поставки потребителям, то содержимое каждого сосуда следует испытывать на подлинность и проводить его количественный анализ.
6.11 Не требуется отбирать пробы из криогенных сосудов после их наполнения в том случае, если они хранятся у потребителей и повторно заполняются на месте из передвижных цистерн, при условии, что компания, осуществляющая наполнение, предоставляет аналитический паспорт пробы, отобранной из такой цистерны. Криогенные сосуды, хранящиеся у потребителей, следует периодически испытывать для подтверждения соответствия их содержимого фармакопейным требованиям.
6.12 Не требуется сохранять образцы серий продукции, если это не предусмотрено документацией.
7 Хранение и выпуск
7.1 Наполненные баллоны (контейнеры) должны содержаться на карантинном хранении до выдачи разрешения на выпуск уполномоченным лицом.
7.2 Баллоны (контейнеры) с газом следует хранить в специально отведенном месте, защищенном от воздействия экстремальных температур. Зоны хранения должны быть чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми и в них не должны храниться горючие материалы с целью сохранения баллонов (контейнеров) чистыми к моменту их использования.
7.3 Порядок хранения должен предусматривать раздельное хранение баллонов (контейнеров) с различными газами, наполненных и пустых баллонов (контейнеров), а также обеспечивать порядок оборота запасов согласно очередности поступления продукции на склад ("первым поступил - первым выдан").
7.4 Во время транспортирования газовые баллоны (контейнеры) должны быть защищены от неблагоприятных условий окружающей среды. Для газовых смесей, в которых при замораживании происходит разделение фаз, должны быть обеспечены особые условия хранения и транспортирования.
Термины и определения
баллон (cylinder): Транспортируемый контейнер вместимостью не более 150 л воды, находящийся под давлением (для целей данного приложения).
Примечание - В настоящем приложении определение баллон подразумевает, в соответствующем контексте, понятие "связка баллонов" (упаковка).
газ (gas): Вещество или смесь веществ, которые при давлении 1,013 бар (101,325 кПа) и температуре 15 °С находятся полностью в газообразном состоянии или при 50 °С давление паров превышает 3 бар (300 кПа) (ISO 10286:1996 Gas cylinders - Terminology. Bilingual edition).
зона (area): Часть помещения, специально выделенная для производства медицинских газов.
испытание гидростатическим давлением (hydrostatic pressure test): Испытание, проводимое с целью обеспечения безопасности в соответствии с требованиями национальных и международных норм для проверки того, что баллоны или резервуары могут выдержать высокие давления.
клапан удержания остаточного давления (minimum pressure retention valve): Клапан, снабженный обратной системой, поддерживающей определенное давление (около 3-5 бар выше атмосферного давления) и предотвращающей загрязнение клапана при использовании.
контейнер (container): Криогенный сосуд, цистерна, бак, баллон, связка баллонов или любая другая упаковка, которая вступает в непосредственный контакт с медицинским газом.
криогенный газ (cryogenic gas): Газ, который при давлении 1,013 бар сжижается при температуре ниже минус 150 °С.
криогенный сосуд (cryogenic vessel): Стационарный или переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения сжиженных или криогенных газов. Из криогенного сосуда газ отбирается в газообразном или жидком состоянии (для целей данного приложения).
максимальный теоретический остаточный уровень примеси (maximum theoretical residual impurity): Примесь газа от возможного предыдущего загрязнения, оставшаяся в баллонах перед наполнением после предварительной обработки.
Примечание - Вычисление максимального теоретического уровня примеси имеет значение только для сжатых газов в предположении, что эти газы ведут себя как идеальные.
медицинский газ (medicinal gas): Любой газ или смесь газов, предназначенные для введения больным в терапевтических, диагностических или профилактических целях для оказания фармакологического воздействия и классифицируемые как лекарственные средства.
нерасфасованный газ (bulk gas): Любой газ, предназначаемый для медицинского использования, который прошел все технологические стадии, за исключением стадии окончательной упаковки.
обратный клапан (non-return valve): Клапан, который позволяет потоку проходить только в одном направлении.
откачивать (evacuate): Удалять остаточный газ из контейнера с помощью вакуума.
продувка (purge): Операция по опорожнению и прочистке баллона:
- методом сброса и откачивания или
- методом сброса, частичного создания избыточного давления рассматриваемым газом и его последующим сбросом.
распределительный коллектор (manifold): Оборудование или устройство, сконструированные для одновременного опорожнения или наполнения газом одного или более контейнеров.
резервуар (tank): Стационарный контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа.
сброс (blowing down): Сброс давления до атмосферного значения.
связка баллонов (cylinder bundle): Сборка жестко закрепленных в каркасе баллонов, которые подсоединяются к распределительному коллектору, транспортируются и используются как один блок.
сжатый газ (compressed gas): Газ, который при наполнении под давлением остается полностью в газообразном виде при температуре минус 50 °С (ISO 10286).
сжиженный газ (liquified gas): Газ, который при наполнении под давлением находится в двухфазном состоянии (газ над жидкостью) при температуре минус 50 °С.
установка разделения воздуха (air separation plant): Установка для отбора атмосферного воздуха и его разделения путем очистки, фильтрации, сжатия, охлаждения, сжижения и дистилляции на газообразный кислород, азот и аргон.
цистерна (tanker): Передвижной контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа.